“武漢加油！”，來勢洶洶的新型冠狀病毒肺炎疫情，牽動著全國人民的心，隨著疫情的擴(kuò)散，全國人民都在為武漢加油，大家都在默默地對抗著這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭。

“武漢加油！”成為了 2020 年春節(jié)響亮的口號。戰(zhàn)勝疫情，我們有十足的信心，一切的人類疾病終將被戰(zhàn)勝，因?yàn)槲覀円恢痹谛袆?，從未止步，廣大的醫(yī)學(xué)科研工作者們一直在默默地?zé)o私奉獻(xiàn)著。

2 月 10 日，伯豪生物復(fù)工的首天，我們接到了來自武漢的好消息，我們的客戶武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院劉胡丹教授團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell（IF 23.9）上發(fā)表了題為“Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis”的重大研究成果，報(bào)道了 AURKB-MYC 正反饋調(diào)控軸在急性 T 淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，間接干預(yù) MYC 是治療 T -ALL 的潛在新策略。

T-ALL 是一種威脅生命的惡性血液腫瘤，其復(fù)發(fā)率高，耐藥性強(qiáng)，預(yù)后不佳，目前的臨床治療方案急需進(jìn)一步改進(jìn)。癌蛋白 MYC 的異常激活是人類癌癥常見的特征之一，MYC 介導(dǎo)多種生物學(xué)過程，幾乎參與癌癥發(fā)生的各個(gè)方面，在 T -ALL 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，可作為 T -ALL 治療的潛在新靶點(diǎn)。因 MYC“不可藥物化”的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特性，直接靶向 MYC 的治療受到的一定的限制，因此劉胡丹教授團(tuán)隊(duì)尋求間接靶向的新策略。

研究人員通過蛋白組學(xué)研究，確定了 Aurora 蛋白激酶家族中的 AURKB 可以直接與 MYC 結(jié)合，除 AURKB 可顯著降低內(nèi)源性 MYC 的半衰期，表明 AURKB 與 MYC 的穩(wěn)定性密切相關(guān)。利用 RNA 測序技術(shù)（上海伯豪生物提供服務(wù)）對 AURKB 敲除后的細(xì)胞系進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示 MYC 靶向基因發(fā)生了顯著變化。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，AURKB 可以磷酸化 MYC 第 67 位絲氨酸（S67），S67 磷酸化會阻礙 MYC 與 GSK3β 的相互作用，抑制 MYC 第 58 位蘇氨酸（T58）的磷酸化，從而阻礙 E3 泛素連接酶 FBXW7 與 MYC 的結(jié)合，進(jìn)而阻斷 MYC 的降解途徑，顯著增強(qiáng) MYC 的穩(wěn)定性。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn) TALL 中的 MYC 能夠直接激活 AURKB 的轉(zhuǎn)錄，形成 AURKB-MYC 正反饋調(diào)控環(huán)路參與調(diào)節(jié) MYC 的致癌作用。通過建立 MYC 介導(dǎo)的 T -ALL 斑馬魚模型，研究人員進(jìn)一步確定體內(nèi) AURKB-MYC 正反饋調(diào)控環(huán)路對 T -ALL 的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

通過篩選美國 FDA 小分子化合物文庫，研究人員發(fā)現(xiàn) T -ALL 臨床藥物長春新堿（Vincristine）協(xié)同 AURKB 抑制劑 AZD1152 對白血病治療具有顯著的效果。通過異種移植構(gòu)建小鼠人 T -ALL 模型，研究人員發(fā)現(xiàn)長春新堿協(xié)同 AZD1152 可以顯著抑制 FBXW7 野生型 T -ALL 的發(fā)生，而對 FBXW7 突變 T -ALL 的發(fā)生影響甚微，臨床上 80% 的 T -ALL 患者表現(xiàn)為 FBXW7 野生型，提示長春新堿 AZD1152 協(xié)同治療的方法有望成為 T -ALL 臨床治療新方案。